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【2012 诺贝尔奖特别报导】-化学奖


2020-06-11

细胞与感知(Cell and Senses)

我们眼鼻及口中的感官拥有对光嗅或味的感测器。在人体内,细胞具有类似的感测器来探知荷尔蒙以及各种讯号物质,常知的有肾上腺素(adrenalin)血清素(serotonin)组织胺(histamine)与多巴胺(dopamine)。当生命在演化时,细胞不断的利用同样的基本机制来读取它们的环境:但是负责感测的主角─G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors)多年来却隐藏在研究者未知之处。

如果你工作到很晚,月亮已高悬夜空,你正从偏僻的公车站走回家。你突然听见后方传来的脚步声,声音快速的迫近。「没什幺好担心的。」你告诉自己:「不过是另一个被操到太晚的员工罢了。」但是,一种毛骨悚然的感觉油然而升,有人似乎迫近到了你身后…

你立刻拔脚向家门狂奔,打开前门的锁时,你整个身体都在颤抖,心在狂跳,而且不断大力的喘息。

当你的眼睛瞥到迫近的黑影时,整个身体已经转换到逃跑的模式(图1)。脑部传来的神经讯号传给了身体一个初步的警讯。脑下腺将激素(或称荷尔蒙)释放到血流中,被唤醒的肾上腺开始涌出皮质醇(cortisol,或称可体松)、肾上腺素以及去甲基肾上腺素(noradrenalin,又称正肾上腺素)。这些物质发布了第二次的警告:应该是拔脚而逃的时机了!脂肪细胞、肌肉细胞、肝、心脏、肺以及血管全部立即反应,血管内涌入了糖与脂肪,气管扩张,心跳加快 — 这些都可让你的肌肉获得能量与氧气,目标在使你跑得愈快愈好,以便救命。

一个人的体内,有数十亿计的细胞相互作用,它们大部分各自发展出了不同的角色。有些储存脂肪,有些产生视觉,又有的产生激素或製造肌肉组织…。为了能让身体适当运作,非常重要的是细胞必须和协运作。要能感知环境,而且认知道周遭发生的事情,身体就需要感知器。

位于细胞表面的感知器称为受体 (receptors),美国杜克大学(Duke University)的罗伯雷柯维兹(Robert J. Lefkowitz)与史丹福大学的布莱恩柯比卡Brian K. Kobilka 二人因为釐清了一类被称为G-蛋白偶联受体家族(简称GPCRs)的物质及其在体内的运作,共享今年(2012)诺贝尔化学奖的桂冠。在这个庞大的生化物质家族中,包括了肾上腺素、多巴胺、血清素、光线、口味与嗅觉等…的受体物质。许多的生理作用大都与GPCRs有关,大约有一半的药物例如b-阻断剂、抗组织胺以及各种精神药物等,是透过GPCRs受体物质发挥作用。

了解GPCRs生化运作的知识会大大的造福人类,不过这些受体却在科学家的眼下藏匿了很久。

【2012 诺贝尔奖特别报导】-化学奖

那个受体 — 一个隐藏的谜团

十九世纪末期,科学家们开始实验肾上腺素对人体的影响时,就发现它会使心跳加速、血压升高、以及瞳孔舒张。由于他们怀疑肾上腺素是透过体内的神经来运作,就瘫痪动物来实验。然而,肾上腺素的作用仍然可以表现。他们当时的结论是:细胞一定具有某种受体,能在其环境中感知一些化学物质—可能是激素、毒物或药物。

但是当研究人员企图找寻那些受体时,他们却撞了壁。科学家希望了解受体的长像以及它们如何输送讯号给细胞。当肾上腺素施加于细胞的外侧时,会导致细胞内部的代谢发生变化。每一个细胞都有一面外膜壁:就是一层脂肪分子膜将细胞物质与环境区隔。到底讯号是如何穿透这面膜壁的?细胞的内部如何知道外面发生了什幺事?

有数十年,一直无法找到这些受体。即便如此,科学家们仍发展出了一些药物能专一的针对这一类受体中的特定类型发挥效果。在1940年代,美国科学家雷蒙阿尔奎斯特(Raymond Ahlquist)检验不同的组织对各种肾上腺素类似的物质如何反应,得到一个结论:一定有两种不同的肾上腺素受体存在。一种主要让血管平滑肌细胞收缩,而另一种主要刺激心脏。他称这两种受体为 a 和 b。很快的,科学家们发展出了第一个 b-阻断剂,那正是我们现在最常使用的心脏药物之一。

这种药物毫无疑问的是在细胞内发生作用,但是它们是如何做到的却一直成谜。我们现在知道为什幺这些受体是如此难以发现。因为它们的数量很少,而且大部分被包夹在细胞膜内。又经过了几十年,甚至于阿尔奎斯特都开始觉得迷失在自己提出的两个a、b受体理论之中时,他如此记载:「对我而言,它们像一种抽象概念。是假想出来解释组织受到不同结构的化学物质刺激时,所观察到的生理反应」。

就这1960年代末尾之时,今年的诺贝尔化学奖得主之一,雷柯维兹走进了这些受体的历史。

将受体诱出它们的藏匿处

这位年轻的顶尖学生立下了要成为一位心脏病科医师的目标,不过他在越战高峰时期毕业,在美国公卫医疗服务体系的一个国家研究机构服役,那就是美国国家卫生研究院。在那里他所面对的挑战就是:找出那些受体。

雷柯维兹的主管已经有一个研究策略,他建议将具有辐射性的碘接在一个激素上。当这个激素结合到一个细胞表面时,碘的辐射线就可以用来追蹤受体。为了进一步的强化他的论点,雷柯维兹必须证明当这个激素结合在细胞膜壁时,真的会引发细胞内会产生的已知作用。如果能成功展示,就没有人会质疑他真的发现了一个具有生物活性的受体。

雷柯维兹开始研究促进肾上腺皮质的激素,它会刺激肾上腺分泌肾上腺素。然而所有的实验都失败了。一年过去,仍然没有任何进展。雷柯维兹打一开始并没有对做研究那幺热衷,现在却已经开始丧失信心了,他虽然仍持续研究,但同时也梦想着成为一个医生。

这个计画进入了第二年,雷柯维兹终于有了进展。在1970年,他在两个声誉卓着的期刊,国家科学院会报(Prceedings of the National Academy of Sciences,PNAS)与科学(Science)发表了几篇重要论文,他描述发现了一个有效受体。这项成就让他感受到做研究的兴奋,最后他被延揽至北卡罗来纳州的杜克大学。他并非特别想去杜大,只是对方给的条件实在好得让他无法拒绝。

在崭新的实验室里,雷柯维兹组成自己的研究小组。虽然看起来他可能永远无法成为一位心脏病科医师了,但他仍然想要研究心脏的疾病。因此,他开始把焦点放在肾上腺素与去甲基肾上腺素的受体,它们被称为肾上腺素激导性受体(adrenergic receptors)。利用辐射性标记的物质,包括了 b-阻断剂。他的研究小组检验了这些受体如何运作,在精细的调整所使用的工具后,他们终于掌握了高超的技巧来取得一系列从生物组织中萃取得到的受体。

同时,有关细胞内部作用的知识不断累积,研究者发现了他们称之为 G-蛋白 (1994年诺贝尔生理医学奖) 的物质。它会接到受体传来的讯号而活化,接着G-蛋白开启一系列的反应,导致细胞代谢的改变。在1980年代初期,科学家们开始了解讯号从细胞外面传递到里面的过程 (图2)。

【2012 诺贝尔奖特别报导】-化学奖

基因 — 新看法的一个关键

在1980年代,雷柯维兹决定他的研究小组应该去寻找 b-阻断剂受体的基因密码,这项决定应可确定是今年诺贝尔化学奖获奖的关键。一个基因就好像是个蓝图,它包含了一个密码,能被细胞读取,依照指示将许多胺基酸组合製成蛋白质,譬如製造一个蛋白质受体。他的想法是,如果研究小组能分离出负责的基因,并读取 b-阻断剂受体的蓝图,他们就可以得到该受体如何运作的线索。

差不多在同时,雷柯维兹录用了一位年轻的医师,布莱恩柯比卡。柯比卡对肾上腺素激导性受体之着迷,来自于医院加护病房的经验,一针肾上腺素可以决定病人的生与死。这个激素可以打开一个肿胀的呼吸系统,并加速心跳。柯比卡想要从肾上腺素的基础结构细节来研究它的力量来源,也因此加入雷柯维兹的团队。

柯比卡作了基因搜寻。然而,在1980年代想要在人体庞大的基因体内寻找一个特定基因,就好像在大海里捞针一样困难。这个在技术上高度挑战的计画因此进展得十分缓慢。不过柯比卡利用了一个很巧妙的想法,使得这个基因终于被分离出来。带着高度的期待,这些研究者开始分析基因密码。研究显示受体具有七条长而且具油性(疏水性)的螺旋形带子─称为螺旋体 (图3),这暗示了科学家们,这个受体可能绕进和绕出细胞膜七次。

七次!这与在人体内其它地方已经找到的另一个受体,具有相同数目的带子以及同样的螺旋形状。那就是眼睛视网膜上的视紫质(rhodopsin)光受体。这巧合孕育出一个新的想法:这两种受体有无可能是相关的,虽然两者的功能不同?

雷柯维兹后来描述那才是『真正的发现时刻』(real eureka moment)。他知道这两种受体都会在细胞内侧与G-蛋白作用,他也知道约有30个其它的受体是透过G-蛋白运作。结论是:一定有一个完整的受体家族,长相类似而且运作的方式相同!

因为这个突破性的发现,谜底一步步的被组合浮现出来。现在科学家们对于GPCRs已经具有详尽的知识─它们如何运作,以及如何在分子的层次被调控。雷柯维兹与柯比卡一直站在这整个科学探索工作的最前线。去年,2011年,柯比卡与其研究团队报导了一项新发现,他们的工作终于让他们戴上了桂冠。

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肾上腺运作的显像

成功的分离出基因后,柯比卡搬到了加州史丹福大学的药学院,他在那里开始研究如何取得一个受体的影像:大部分科学界的人认为是不可能的任务 ─ 而对柯比卡来说,那成为了一条漫长的旅途。

要将一个蛋白质显像,牵涉到许多複杂的步骤,蛋白质小到无法用普通的电子显微镜来观察,因此科学家们使用一种称为X-射线结晶学(X-ray crystallography)的方法,他们先培养出一颗蛋白质的晶体,其中蛋白质分子以整齐且具对称性的模式整齐排列,就好像水分子在冰晶中,或是碳原子在钻石中的排列一般。研究者用X-射线照射这个蛋白质晶体,当射线打到蛋白质时发生绕射(diffraction),科学家们可从绕射的图谱推导出蛋白质在分子层次的构造与排列。

历史上第一个蛋白质晶体的结构图像是在1950年代产生。从那时开始,科学家们已经利用X-射线将上千的蛋白质显像。不过它们大都是水溶性的,使得养晶较为容易。少有研究者能将位于油性细胞膜上的蛋白质单离显像。在水里,这类蛋白质就像油难溶于水,而且非常容易形成非晶性的油团。此外,GPCRs 天生游动性较高。(记得它们是藉着移动来传递讯号!)可是在晶体中,GPCRs的分子又几乎完全静止,要让它们单离结晶出来遂成为极大的挑战。

柯比卡花了超过二十年的时间去找到这所有问题的解答,要感谢研究者的决心、创意和分子生物实验的巧手,柯比卡与其研究团队终于在2011年完成了最终目标:他们得到了一张图像,显示受体正在将来自于细胞外激素的讯号,传到细胞内的G-蛋白 (图3)。

这个图像发表在「自然」期刊上,论文显示了GPCRs新的细节。例如,当被活化的受体打开一个孔洞,準备与G-蛋白在该处结合时的长像为何(图4),这种资讯对未来发展新的药物极为有用。

【2012 诺贝尔奖特别报导】-化学奖

人类基因体的按图索骥,暴露了约有一千个基因是GPCRs 的密码。大约一半的GPCRs受体接受气味,并且是嗅觉系统的一部分。约三分之一是激素与讯号物质的受体,像是多巴胺、血清素,前列腺素、升糖素(glucagon)或组织胺。有一些受体可捕捉进入眼睛的光线,还有一些位于舌头,给我们味觉。超过百种的受体仍然是科学家的挑战,它们的功能仍然有待确认。

除了发现这些受体的各种变体,跟在雷柯维兹与柯比卡脚步之后的研究者发现它们具有多重功能。一个单一的受体也许可以辨识好几种细胞外的激素。此外,它们在细胞内侧不仅仅与G-蛋白作用,它们也可与被称为攫捕酶(arrestins)的蛋白质作用。科学家开始认识到这类受体不见得一定与G-蛋白偶合,导致科学家们开始称呼它们为七跨膜蛋白质(7TM),因为它们具有七个螺旋形的带子绕进绕出细胞膜。

这些受体的数目和灵活性,赋予细胞为了生命所需,经过精细调控程序而具备的调节能力。我们再回到一开始在公车站逃跑的场景,当血液涌入了肾上腺素,不同的组织会有不同的反应。流到消化器官的血液减少;同时,流到肌肉的血液增加。肾上腺素的不同效应,有赖于体内至少有九种不同的受体对此一激素发生反应。某些受体启动细胞的活动,而另一些则具有镇定的作用。

所以下一次你感到害怕时,回味一下美好食物的味道,或是单纯的望向天际的星星,想一下你那与G-蛋白偶合的受体。没有它们,你的细胞将会相互冲突,混乱将控制你的身体。

[备注]
本文译自诺贝尔化学奖委员会公布给大众的新闻稿,原文可自以下网站取得:
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/popular.html
*特别感谢今夏甫自台大化学系毕业的曹一允(我2008年的专题生)帮我将图片中文化,图内的翻译出自于一允,这让我的翻译工作超前完成。他的翻译超越了我,让我有青出于蓝而胜于蓝的快意。


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