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【2011年诺贝尔生理医学奖】揭开免疫系统的神经网络


2020-06-11

【2011年诺贝尔生理医学奖】揭开免疫系统的神经网络

2011年诺贝尔生理暨医学奖于十月三日揭晓,美国的包特勒(左起)、法国的霍夫曼及加拿大的史丹曼三位科学家共同获奖。(图片引述出处

【免疫学的肯定】

今年诺贝尔生理暨医学奖得主于 10 月正式出炉,分别由三位免疫学家共同获得:美国的包特勒 (Bruce Beutler),卢森堡出生的科学家霍夫曼(Jules Hoffmann)以及加拿大的史坦曼(Ralph Steinman )。该奖项肯定了三位科学家长期致力于人类免疫系统机制的研究成果,同时也意味着人类在预防和治疗「感染、癌症和发炎」上将会有长足的进步。但较让人遗憾 的是,史坦曼于颁奖前三天不幸逝世,而诺贝尔委员会更是破例依照预定名单受奖予史坦曼,肯定他对人类医疗科学的贡献。

先天免疫系统(Innate immunity )是一系列较早产生的机体防御机制,主要是可藉由非专一性的方式侦测和抵抗外来病原菌的感染,在动植物、真菌、昆虫和比较原始的多细胞生物中都是不可或缺 之一环。然而,先天免疫系统并不会提供持久的保护性免疫,其最主要功用是作为一种迅速的抗感染作用,在专一性后天免疫系统尚未启动之前,扮演普及型防护伞 的角色。

【发现人类先天性免疫系统受体】

1996年,霍夫曼利用果蝇实验,发现一种名为 Toll 的基因若突变或缺失,就会使蝇无法抵抗外来细菌或霉菌的感染,并认为该基因在先天免疫系统(innate immune system) 的启动与否应扮演着关键性角色。事隔两年,包特勒在1998年以老鼠作为试验对象,发现能辨识革兰式阴性菌表面产物- 脂多醣 (lipopolysaccharides,简称LPS) 的受体。由于该受体与上述Toll的基因的接受体相似,活化后都能引起发炎反应,故称之为「类 Toll 接受体 (Toll-like receptor,简称 TLR)」。截至目前,人类身上已陆续发现超过 10 种以上 TLR 的存在。对此,霍夫曼与包特勒的实验,不但发现人类先天性免疫系统的受体,另一方面,亦间接说明了人类和果蝇可能共同使用着类似分子进而活化先天性免疫系 统,对现今科学研究无疑是一剂强心针。

当入侵者没有被上述的非专一性方式(先天性免疫)摧毁时,这时后天性免疫机制就会启动。后天性免疫系统主要是藉由专一性辨认系统机制达到清除异己之 效。以脊椎动物反应为例,它能够区分外来蛋白质和生物体自身的蛋白质。生物将外来物质 (或者是外来物质的一部份) 视为抗原 (antigen, Ag)。通常抗原一但暴露在动物的血液中,后天性免疫就会透过淋巴细胞、主要组织相容複合体(major histocompatibility complex,简称 MHC) 和抗体等多种複杂讯号传递过程,将抗原予以清除。其中淋巴细胞参与的成员即有大家较为熟知的B 淋巴球和 T 淋巴球。

【2011年诺贝尔生理医学奖】揭开免疫系统的神经网络

(图片来源:联合报)

【树突细胞的贡献】

另一名获奖者-史坦曼,其主要贡献即是揭露另一种名为树突细胞(dendritic cell,简称DC) 的白血球功能,并说明这种系统是如何扮演沟通先天免疫跟后天免疫这两个免疫系统的角色。树突细胞因外形如神经细胞树突般突起而得名,而最早发现树突细胞的 其实是德国学者兰格汉(Paul Langerhans),但由史坦曼1973年始予以正式命名。藉由不断分析树状细胞的各种特性后,史坦曼于1978年发现,少量的树状细胞即可活化T细 胞,并可将含外来抗原的宿主细胞破坏,且其刺激免疫细胞分裂的能力更胜于B 淋巴球、T 淋巴球和巨噬细胞。几年后,史坦曼于1985年接着进一步证明:藉由注射已受抗原挑战过的树状细胞至老鼠体内,能活化动物体内对此抗原专一的T细胞,进而 启动起强烈的免疫反应。

树突细胞虽然数目极少,约佔血液中白血球的0.2%,但却是目前被认为是免疫系统中最具抗原呈献能力的细胞。临床方面,也已有人藉由携有肿瘤抗原之 树突细胞作为疫苗,进行恶性癌症之人体临床试验。目前许多临床试验结果均显示,这种治疗方式对部分病人颇具有治疗效果,且其副作用及毒性亦低。因此,以树 突细胞为基础之免疫治疗,似乎已被认为是颇具发展潜力之治疗法。

树突细胞是一种存在于哺乳动物的一种白血球。它存在于血液和暴露于环境中的组织中,如皮肤和鼻子、肺、胃和小肠的上皮组织。作用是调节对当前环境刺 激的先天和后天免疫反应,能将抗原处理后展示给免疫系统的其他白细胞,故是一种抗原提示细胞。他们被活化时,会移至淋巴组织中与T细胞与B细胞互相作用, 以刺激与控制适当的免疫反应。

【未来挑战】

三位学者不遗余力地研究,终使揭开人类免疫系统複杂网络的神秘面纱,也使得人类得以对活化先天及后天免疫系统,能有更深入的了解。对此,无论在未来治疗癌症、自体免疫或过敏等疾病上,都打开了未来医学治疗的新方向。

>>延伸阅读:

Banchereau, J., and R. M. Steinman. Dendritic cells and the control of immunity. Nature392, 245-252 (1998). 
Lematre, B. et al. The Dorsoventral Regulatory Gene Cassette spätzle/Toll/cactus Controls the Potent Antifungal Response in Drosophila Adults. Science 86, 973-983 (1996).
Poltorak, A. et al. Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mice: Mutations in Tlr4 Gene. Science 282, 2085-2088 (1998).


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