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【2019 年诺贝尔生理或医学奖】一窥细胞如何「氧」尊处优


2020-06-12

【2019 年諾貝爾生理或醫學獎】一窺細胞如何「氧」尊處優


今年的诺贝尔生医奖,颁给了研究缺氧状态下,细胞如何因应调节的生理机制;分别是为位于美国波士顿Dana-Farber Cancer Institute 的William Kaelin博士,身在巴尔的摩Johns Hopkins University 的Gregg Semenza博士,还有英国牛津Francis Crick Institute 的PeterRatcliffe博士。这研究或许不在所有人的得奖超级大热门名单上,但却绝对众望所归。

你如果看过Peter Thiel与 Blake Masters所着的《从 0到 1》,便知道任何一件事要从零做到一有多不简单。而这三位科学家,不仅是成功地从零做到了一,更是在跨越出了那一大步之后,不论是自己实验室的后续研究也好,或是启发其他科学家的灵感也罢,让缺氧环境的相关生理反应与调节,一路做到成千上万、数不胜数。他们三人所一同开疆闢土、成就奠基的缺氧环境研究,对于各种细胞、各种疾病模式,皆影响深远。事实上,这三位科学家在2016 年的时候,也一同获颁有「诺贝尔前哨站」之称的Lasker Award 殊荣。

那,这三位科学家是如何打开缺氧环境下的未知秘密呢?这故事,可是能够一路追溯回九零年代。

细胞以「氧」为天:有「氧」能使细胞推磨,缺氧自是万万不能。但细胞如何知道周遭环境,是有氧还是无氧呢?

在当时,科学研究的主力都放在心脏、肺脏、与血液循环系统的构造与功能上。虽然对于这些脏器之于体内氧浓度恆定的调节维持相关研究,是多有成果,但这些假说与数据,都泰半侷限在以能量代谢反应为主的视角,却不是以氧气浓度为主角而看出去的视野。到底细胞自己,要如何感受到外在微环境里的氧气浓度,细胞自己又该如何决定一但有缺氧的状况发生,该如何因应呢?

最早在1930 年代左右时,科学家就观察到钴中毒的患者,常常伴随着一个临床徵状上的稀客:红血球增多、增生。科学家很快就意识到,钴铁定是模仿了缺氧所能够诱发的生理反应:製造红血球生成素(erythropoietin,常简称为EPO)。但是,钴既非主要代谢产物、废物、毒物,可见,个体内红血球生成素的产製,必定和体内氧气浓度感测器是绑在一条船上的;而当个体钴中毒的时候,不知怎地影响到了氧气浓度感测器的迴路。

后来,更多的研究让红血球生成素与氧气浓度的改变,成为定论。当氧气浓度改变的时候,红血球生成素的表现会增加,进而促进红血球的生成。不过,要调节红血球生成素的製造量,这可是很挑地方、也挑细胞的。製造主力之一是在肾脏,而Semenza博士与Ratcliffe博士所专注的肝脏细胞,也是另一处製造主力。但Ratcliffe博士实验室很快地便发现,虽然製造红血球生成素的细胞似乎得有特殊规格,但氧气浓度感测器却是各个细胞都装上了一个。而Semenza博士更是第一个揭开了这个氧气浓度感测器的神秘面纱:HIF (hypoxia-inducible factor)蛋白。这两个团队,找到在红血球生成素基因上,有一段长约五十个硷基的片段,和氧气浓度的感测极有关係,而且能够结合上一个特殊的转录因子,也就是HIF 是也。

他们和其他实验室团队也接着发现,HIF 蛋白并不是形单影只,HIF 蛋白实际上是由两个不同的、各自能和DNA 结合的转录因子所组成,是为HIF-1α 与HIF-1β。而HIF-1α 是能够感测氧气浓度的那个感应器。仔细研究之后,发现这两个蛋白质的职责除了每个细胞都想管,还同时管很多基因。Semenza博士曾经表示,如果真要概括出一组数字的话,大概有百分之五的人类基因,都能够受到这缺氧机制的调控。当然,是哪些基因受到调控,自然也得论细胞而自处了。但广从细胞生长、分裂、存活,甚至是细胞移动,都可以受到HIF-1 的牵制。

HIF-1 的重要性也是从个体还在胚胎时期时就已经确立。如果在实验小鼠模型上,把HIF-1α 的基因给剔除掉,那在实验小鼠孕期第十天左右,胚胎就会停止发育了。这些小鼠胚胎,会因为剔除掉HIF-1α 基因而导致血管、心脏发育不全,可能是因为在缺少HIF-1α 基因的状态下,血管无法正常形成。后来,更有其他科学家研究发现,胎盘要和子宫内层形成完整的血管网络,也是需要HIF-1α 的正常运作。

而且,好笑的是,其实后来发现,红血球生成素其实更是归HIF 蛋白的近亲:HIF2-α所管辖呢。

好的生物学答案,要能够像骨牌一样,回答完上一个问题便触发了下一个问题的形成,如此一个接一个接力般地传下去。在找到HIF-1α 是氧气浓度感测器的真面目之后,接着,科学家便想知道,那其中的作用机制是什幺呢?

很多实验室都证明,相较于HIF-1β 在细胞内的存量相对稳定,HIF-1α 的蛋白质量变动极大。不过,有趣的是,以HIF-1α 而言,这个蛋白质的消失,要比其存在,还更为细胞所关心。在一般正常氧量的环境底下,HIF-1α 蛋白质会被规律地降解掉,不过,一旦氧气浓度太低的时候,HIF-1α 蛋白质就会逐渐积累到关键浓度,然后跑到细胞核里,和HIF-1β 蛋白团员,去管控许多基因的表现。

而另一个今年诺贝尔桂冠得主Kaelin博士,便是解答出HIF-1α 蛋白质的降解是如何被调控的关键因素。Kaelin博士原本是研究一个叫做 VHL 的抑瘤基因。他们之所以对 VHL 基因感兴趣,是因为一个跟此基因变异有关的罕见遗传疾病——逢希伯-林道症候群(von Hippel–Lindau disease)。罹病的病患因为在VHL基因上带有突变,而使得细胞生长不受控制过度增生,病患也有较高的风险会罹患许多种癌症。

Kaelin博士在研究VHL 基因的时候,除了证实其所编码的蛋白质能够防範癌症的发生,还发现当癌细胞缺少 VHL 基因的时候,会同时不正常地增高跟缺氧反应有关的基因。不过,当正常有功能的VHL 基因被重新引入癌细胞之后,这些缺氧反应有关的基因所编码的蛋白质,又会被回复到正常的表现量。这是第一个明确的实验证据指出,VHL 神奇地和缺氧反应的细胞内部调节机转,息息相关。

后来,Kaelin博士和Ratcliffe博士实验室(还有其他实验室也一同努力),缺氧调控机制里的繁複细节,才慢慢抽丝剥茧般的被釐清。结果显示,当细胞处在正常氧气浓度下的时候,HIF-1α 蛋白质会被脯胺醯基羟化酶(prolyl-hydroxylase)所作用,在两处脯胺酸(proline)胺基酸的位置上「安装上」羟基(—OH;hydroxyl group),这反应就叫做脯胺醯基羟化作用(prolyl-hydroxylation)。被胺醯基羟化后的HIF-1a 蛋白质会发生结构上改变,能够被VHL 蛋白质所辨认而结合。一但被 VHL 蛋白质结合上的HIF-1α,就像是被好好装在垃圾袋里了,VHL 能够进一步把泛素(ubiquitin)套在 HIF-1α身上,导致其被泛蛋白化而被降解。

反之,当细胞处在缺氧环境下的时候,没有氧原料里的羟基可供以脯胺醯基羟化HIF-1α,而没有羟基的HIF-1α 就像是惯于浓妆艳抹后的素颜,VHL 蛋白质有眼却识不得,不会将其拎进垃圾袋里準备丢掉,于是,HIF-1α 浓度就会在细胞质里逐渐攀高,而达到作用浓度了。

在缺氧环境下,细胞所因应的感应机制与生理调节不但可以套入任何细胞,癌细胞更是没放过这个滥用此机制的机会。因此,在这条讯息传导路径上寻找可以「用药」的靶点,也一直是新药研发的重点所在。

诺贝尔医学奖虽然只颁给了三位实至名归的科学家,但更重要的是后续一棒接一棒,把这整个领域给发展成今日蓬勃之貌的所有科学家与研究团队。如果,你身边有人也在从事相关的研究,要记得也好好恭喜他喔!

【2019 年诺贝尔生理或医学奖】一窥细胞如何「氧」尊处优

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