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【2014诺贝尔生医奖特别报导】大脑GPS导航位置与网格细胞


2020-06-11

【2014諾貝爾生醫獎特別報導】大腦GPS導航位置與網格細胞系統

John M. O’Keefe、May-Britt Moser、及Edvard I. Moser三位科学家,因发现大脑神经细胞能建立方位感与导航能力,共同荣获2014 年诺贝尔生理学或医学奖桂冠。此开创性的发现,对大脑如何呈现心智功能(mental function)及如何计算複杂的认知功能与行为,提供崭新的观点。

辨识与记忆所处环境及执行导航,大脑需具备环境的内在图像及方向感。导航能力是大脑最複杂的功能之一,需整合多种感觉讯息、运动执行、记忆能力。这三位诺贝尔奖得主,彻底改变我们对大脑这些功能的理解。O’Keefe发现海马迴位置细胞(place cells),它能发出位置讯号及提供大脑空间记忆能力。Moser夫妇则发现紧邻海马迴(hippocampus)-内嗅皮质内侧(medial entorhinal cortex)的网格细胞(grid cells),提供大脑内在座标系统(internal coordinate system)以执行导航。海马迴位置细胞及内嗅皮质网格细胞,共同形成相连的神经细胞网络,在空间地图的计算及导航工作,扮演重要的角色。他们三者的工作攻变我们对基本认知功能的了解,且提供新的想法来解释空间记忆的形成。

简介

方位感与导航能力,是大脑最基本功能之一。方位感提供动物感知所处环境的位置及周遭物体的相对位置。导航过程是依据先前位置移动路径及认知,连结出来的距离感及方向感。我们依赖这些空间认知能力,来辨识及记忆环境,找到我们欲前往的路径。

这些大脑基本机能的疑惑,长久以来一直困扰着许多哲学家与科学家。在18世纪,德国哲学家Immanuel Kant主张一些心智能力的存在,与经验无关,认为方位感是天生能力之一。

研究动物如何学习导航的美国实验心理学家Edward Tolman,接着主张头脑有像地图似的位置图。他认为动物能体验位置与事件发生的关係,并探索环境来逐渐形成认知地图,使动物得以导航且形成恰当的路径。他认为认知地图就是环境在脑部的成形,让我们可以感受和探索空间。

Tolman的理论和当时主流观点不同。当时动物行为学家认为複杂的行为是由一系列感觉和运动反应所完成。且Tolman并未提出认知地图位于大脑何处,以及大脑如何计算这些複杂的行为。直到后来发展出一种微探技术,能长时间置入于自由活动的动物头部,纪录大脑细胞活动,才开始解析这些问题。

发现位置细胞

【2014诺贝尔生医奖特别报导】大脑GPS导航位置与网格细胞

图一:位置细胞(Place cells)右侧为大鼠图,位置细胞所在的海马迴,特别以深灰色显示。左侧灰色正方形图,描绘大鼠移动过的活动範围。当大鼠抵达环境特定位置时,位置细胞就会被活化。橘色区域小圆点代表当位置细胞活化,大鼠所处的位置。当移动至场域内不同位置时,会活化海马迴内不同的位置细胞。

具有生理心理学背景的O’Keefe,先在McGrill大学和Ronald Melzack一起工作,接着在1960后期至University College in London研究痛觉的Patrick Wall实验室,开始研究移动中的动物。当他和Dostrovsky一起记录自由活动的大鼠的海马迴背侧神经细胞(叫做CA1的区域)时,发现位置细胞(图一) 。这些细胞的动作电位模式完全和预期不符。其活化方式为过去大脑其它细胞所未见。个别的位置细胞仅在环境特定位置(称为位置场域place fields)才会活化。藉由有顺序的改变环境与测试营造出位置场域的不同推测机率,O’Keefe证实位置细胞的活化,不仅反映感觉神经元的活动,同时也呈现对环境的认知图像。

不同的位置细胞,能在不同位置被活化,且整合许多活化的位置细胞,能产生代表特定环境的内在认知图像。O’Keefe与 Nadel因而得出结论认为位置细胞提供大脑一个空间参考图像系统,或者提供个方位感。O’Keefe发现海马迴藉由整合在不同环境或不同时间,被活化的不同位置细胞,而形成许多认知图像。因此特定一群位置细胞整体的活化,能就呈现一特定环境,另一群位置细胞整体的活化就代表另一环境。藉由O’Keefe的发现,认知图像理论在大脑找到了对应的神经细胞。

O’Keefe实验的先决条件,是有适当的技术对在自由活动的动物纪做录。但O’Keefe并不是第一人利用此技术。在他之前的研究者利用此技术去研究环境受限的动物行为或利用此技术和框架式的实验步骤去探讨刺激后动物的反应。相对地,O’Keefe则纪录自然行为下神经细胞的活性,使得他有机会观察到位置场域,并连结位置细胞的神经活性到方位感的呈现。

在接续的实验,O’Keefe发现位置细胞可能有记忆功能。许多位置细胞,在不同环境下有同步重整,称为图像重製(remapping)。O’Keefe发现图像重製是学习而来,且一旦建立,它能长时间保持稳定。因此位置细胞可能是记忆过程的细胞媒介:一特定环境的记忆由特殊的一群位置细胞的组合来储存。

最初,海马迴和空间导航有关的想法,遭遇到许多怀疑。然而科学家后来认为,位置细胞的发现,与小心求证这些位置细胞能呈现来和初级感觉输入位置很远的心智图像,及海马迴具有能储存环境资讯的脑内图像,是非常有启发性的。O’Keefe的研究激励许多实验与理论,去探讨位置细胞是如何参与呈现空间资讯与空间记忆的过程。由这些研究所得的概念是认为位置细胞的重要机能是建立环境图像,虽可能与测量环境位置的距离有关,但位置细胞在某些环境下可能也参与距离的量测。

从海马迴至内嗅皮质的网格细胞

1980至1990年代,认为位置场域的形成源自于海马迴。May-Britt Moser 和Edvard Moser在奥斯陆跟随Per Andersen取得博士学位期间就开始研究海马迴,接着在爱丁堡跟随Richard Morris 、在伦敦跟随O’Keefe做研究学者时也是研究海马迴。他们採讨位置细胞的活化,能否来自海马迴以外的细胞活动。海马迴的主要输入来源,来自大鼠大脑背侧边缘-内嗅皮质(entorhinal cortex)。内嗅皮质的输出大多投射至海马迴的齿状迴(dentate gyrus),然后齿状迴连结至海马迴的CA3区、CA3区进一步至海马迴背侧CA1区,CA1是O’Keefe首次发现位置细胞的区域。在2002年Moser夫妇发现将内嗅皮质至CA3间的神经连结切断,并不会改变在CA1区的位置场域。另外别的研究发现内嗅皮质会直接投射至CA1区,CA1区会直接投射至内嗅皮质。这二项结果加在一起,使Moser夫妇探讨内嗅皮质有否对位置有反应的细胞。他们在内嗅皮质找到性质像海马迴位置细胞的细胞。不仅如此,利用较大的环境作实验,他们在内嗅皮质找到特殊性质的新颖细胞,称之为网格细胞(grid cells)。

【2014诺贝尔生医奖特别报导】大脑GPS导航位置与网格细胞

图二 : 网格细胞(Grid cells)
网格细胞位在内嗅皮质,如右侧图蓝色区域,当大鼠抵达活动範围的特定位置时,会活化单一网格细胞。左侧图这些蓝色位置场域,呈现六角型排列。

网格细胞表现出令人惊讶的活化模式:它们会在实验箱内可形成六角形网格的顶端的许多位置产生活化现象。这六角形网格的排列就像蜂巢的空格排列。在内嗅皮质特定相同区域的网格细胞会一起对网格的相同间隔与方位产生活化,但在不同时间。整合起来,就能涵盖环境中的每个位置。

Moser夫妇发现网格场域(grid field)的大小在内嗅皮质的不同区域是不同的。最大的区域是在腹侧内嗅皮质。他们也发现网格图像的形成,并非来自简单的感觉或运动讯息的转换,而是来自複杂神经网络的运作。此网格模式(grid pattern)未曾在任何大脑细胞出现。Moser夫妇认为网格细胞是导航或路径整合系统的一部分。网格系统提供测量运动距离的解决方式,并将尺度加入到海马迴的空间地图。

Moser夫妇进一步发现网格细胞,是镶嵌于内嗅皮质内侧贝有头部方向细胞(head direction cells)与边界细胞(border cells) ,或具此二特性的细胞所构成的群体中。头部方向细胞首先由James Ranck在头部Subiculum所发现,其功能像指南针,当动物头部指向某一方向,就会受到活化。边界细胞则是当动物在封闭空间内运动时,遇到墙面时,就会被活化。边界细胞是由O’Keefe及伙伴以理论模型所预测出来的。Moser夫妇发现网格细胞、头部方向细胞、及边界细胞,三者的讯息会投射至海马迴位置细胞。同时侦测内嗅皮质不同区域的多个网格细胞,Moser夫妇发现网格细胞组成功能模组,每个模组的对应网格间距在几公分至公尺间,从而涵括大和小的环境。

【2014诺贝尔生医奖特别报导】大脑GPS导航位置与网格细胞

图三 : 分别图示内嗅皮质网格细胞(蓝色)及海马迴位置细胞(黄色)。

Moser夫妇又进一步以理论模型、受伤实验及地图重製的实验探讨位置细胞和网格细胞的关係。藉由Moser夫妇、O’Keefe及其他科学家的研究已经知道位于内嗅皮质的网格细胞和海马迴的位置细胞有相互影响的作用,且位于内嗅皮质中对空间有反应的细胞,特别是边界细胞,会对位置细胞的活化的产生有所作用。Moser夫妇发现的网格细胞,”一个空间的尺度系统”,及他们証明内侧内嗅皮质是空间图像的运算中心,是突破性的发现,对理解大脑空间认知功能的神经机制,提供新的研究途径。

网格细胞与位置细胞系统,也被发现在包括人类在内的许多哺乳动物

最初是在大鼠与小鼠发现位置细胞与网格细胞,后来发现这些细胞也出现在其它的哺乳动物。人类具有较大的海马迴-内嗅皮质的结构,长期以来被认为与空间学习及情节记忆(episodic memory)有关。许多研究支持人脑具有与其它非人类的哺乳动物类似的空间解读系统(spatial-coding system)。在癫痫病患于外科手术前的检验,直接侦测神经细胞的活性,科学家发现在海马迴具有类似的位置细胞、在内嗅皮质有类似的网格细胞。另使用功能核磁造影,Doeller等人也提出証据支持人脑内嗅皮质具有网格细胞。在所有哺乳动物皆有海马迴-内嗅皮质的结构,及具导航能力的非哺乳类的脊椎动物也有似海马迴的结构,显现出位置细胞和网格细胞是脊椎动物演化保存下来,具有功能的强大系统。

位置细胞与网格细胞的发现,对认知神经科学研究的重要性

一个兴起中的想法是:海马迴的位置细胞与空间记忆的储存与撷取有关。在1950年代,Scoville 与 Milner对病人Henry Molaison(HM,为了治疗癫痫,他的两个海马迴被手术移除)的研究报告指出,失去海马迴会引发严重的记忆障碍;HM虽仍能撷取旧有记忆,但无法编码新的记忆。该病患所失去的记忆,后来被称为情节记忆,也就是事件亲身体验的记忆能力。虽无直接证据显示,位置细胞负责编码情节记忆,但位置细胞不仅编码目前的空间位置,且编码曾经到过及将要前往的场所。当动物迅速在两个不同物理环境做移动,过去和现在或许在位置细胞力重叠在一起。对过去与现在的位置编码可能允许大脑短暂记忆事件发生的顺序,如同情感记忆的产生。

记忆在编码后,会进一步透过如睡眠等强化记忆。以一组多电极同时侦测睡眠中的动物,已让科学家可以去研究如何强化藉由积极探索而得到的空间路径的记忆。一群位置细胞在行为时活化的次序在睡眠中也以相同次序活化,这说不定就是记忆强化的机转,强化后的记忆最后储存在大脑皮层中。

位置细胞的活化可能定义任一时间下我们在空间位置的感知,并且去记起对此空间的过去经历。和此想法有关的是下列的研究: 经过长期训练的伦敦计程车司机可不用地图就可导航到数千个地点,他们的海马迴在训练过程长大了,在训练完后有比常人来得大的海马迴。

人类与医学的相关性

头脑病变最常导致失能。头脑病变虽对人类生活与社会造成重大冲击,但目前仍无有效方法去预防或治疗大部份的头脑病变。情节记忆会受到多种头脑病变,如失智和及阿兹海默症,所影响,因此更加了解空间记忆的神经机制有其重要性,位置细胞与网格细胞的发现,是解析这些行为的重大突破。

O’Keefe研究团队针对模拟阿兹海默症的小鼠做研究,发现头脑位置细胞区的退化和对空间记忆有正相关。该研究结果虽对医学研究或医疗工作,并未产生立即的转变。但海马迴是第一个受到阿兹海默症影响的结构。而头脑导航系统的知识可能可以帮助我们进一步解析此类病患认知能力退化的病因。

结论

O’Keefe与Moser夫妇三位发现位置细胞及网格细胞,改变我们对一群神经细胞如何共同去执行高阶认知功能的理解。这些发现大幅促进针对哺乳类动物(包括人类)位置细胞及网格细胞的新型研究。导航系统的发现也对大脑如何去运算认知过程,开启崭新的研究方向。

本文编译出处:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2014/advanced-medicineprize2014.pdf


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